Por primera vez en la historia cinematográfica de Spiderman, éste es desenmascarado y, por tanto, ya no es capaz de separar su vida normal de los enormes riesgos que conlleva ser un superhéroe. Cuando pide ayuda a Doctor Strange, los riesgos pasan a ser aún más peligrosos, obligándolo a descubrir lo que realmente significa ser Spiderman.

Emily Elizabeth es una amigable y curiosa niña de ocho años, que adoptó a Clifford cuando era un cachorrito muy pequeño, y fue precisamente el amor de la niña hacia su cachorro lo que hizo que creciera enormemente. Esta película, mezcla de acción real y animación digital, está basada en la serie de televisión homónima que, a la vez, es una adaptación de cuentos infantiles de 1963.